尽管山本五十六持反战立场，但在军国主义者和日本政府的压力下，他还是不得不选择服从，发动了对美国的太平洋战争，偷袭珍珠港就是山本五十六发动的。

日本对美国开战，结果很清楚，日本被美国狠狠地揍了一顿，中途岛战役、瓜达尔卡纳尔海战等战役，日本都遭到惨败，令山本五十六和日本政府非常苦恼。

1943年4月18日，山本五十六想坐飞机视察军队时被美国战机击落，当场死掉，终年59岁。